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胃肠道:胃肠道毒性很常见﹐浅显被认为与药物相

作者:admin发布时间:2020-01-15点击:111

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  适应症本品适用于撮合环磷酰胺﹐手脚慢性髓性白血病同种异体的造血祖细胞移植前的预执掌安放。

  不良相应二甲乙酰胺(DMA)﹐本品配方中的溶剂﹐曾正正在1962年﹐被手脚潜正正在的癌症化疗药物考虑。正正在I期试验中﹐最大耐受剂量(MTD)为14.8g/m2/d﹐连用四天。按mg/m2策划﹐推荐剂量的每日本品中含有42%MTD的DMA。I期试验中的剂量个人性毒性为肝脏毒性(发现为转氨酶SGOT升高)以及神经编造毒性(发现为幻觉)。幻觉多正正在DMA给药算计完结一天后爆发﹐并伴有脑电图改造。本品推荐用于预执掌安放的剂量为o.8mg/kg﹐ 每6幼时一次共16次﹐而DMA爆发幻觉的最低剂量为上述安放中含有的DMA量的1.9倍。其他神经毒性网罗嗜睡、困倦和精神混乱。但对于正正在自己格使中观察到的肝毒性和神经毒性﹐已很难确定DMA和/或其它团结用药正正在此中相对的浸染程度。用推荐剂量安放的本品疗养﹐将正正在100%的患者中映现深度骨髓强迫﹐网罗粒细胞缺乏、血幼板省略、血亏或血液要素撮合缺乏。不良相应的紧要音讯道理为本品的临床试验(n=61)﹐以及从文献中找到的高剂量口服白消安预执掌随机对照试验质料。本品的临床试验:正正在本品的同种异体干细胞移植临床试验中﹐总共患者均予以本品﹐每次0.8mg/kg﹐静脉滴注2幼时﹐每6幼时一次﹐四天内共给16次﹐撮合予以环磷酰胺60mg/kg×2天。接受这一剂量的可评判患者中﹐93%正正在第9次给药时AUC爱戴正正在150o M min以下﹐平常认为正正在这一秤谌下可使肝静脉闭塞症的爆发紧张最幼。以下节造形容了本品临床试验中有临床旨趣的不良事宜﹐非论是否由该药物引起。血液编造:正正在推荐剂量安放下﹐本品使100%的患者爆发深度骨髓强迫。考虑中对大家数患者举办了重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)抗御性给药;造血祖细胞输注后﹐中性粒细胞数收复至≥50o个/mm3的中位时刻为13天﹐每个患者的血幼板输注中位次数为6﹐红细胞输注中位次数为4。呈报有1例(2%)凝血酶原时刻延迟。胃肠道:胃肠道毒性很常见﹐平常被认为与药物相闭。仅少数被归入急急毒性。同种异体移植临床试验至移植后28天时﹐92%的患者爆发轻或中度恶心﹐95%患者浮现轻或中度呕吐﹐7%爆发急急恶心。同种异体移植临床试验中﹐本品给药时分(移植前7天至移植前4天)的呕吐爆发率为43%。26%患者爆发3-4级口腔炎﹐2%患者爆发3级食管炎。同种异体试验中3-4级腹泻的爆发率为5%﹐轻中度腹泻的爆发率为75%。轻中度便秘爆发于38%的患者﹐8%患者浮现肠梗阻且此中2%为重度。44%患者呈报了轻中度消化不良。2%患者浮现呕血。2%患者爆发胰腺炎。24%患者有轻中度直肠不适。重度厌食见于21%患者而轻中度见于64%患者。肝脏:同种异体干细胞移植试验中﹐高胆红素血症爆发于49%的患者。移植28天内有30%患者浮现3/4级高胆红素血症﹐此中的5%为强迫性命的。6名患者的高胆红素血症与移植物抗宿主病相闭﹐5名则与肝静脉闭塞症相闭。SGPT升高的3/4级升高见于7%患者。15%患者有轻中度碱性磷酸酶升高。12%患者爆发轻中度黄疸﹐6%患者浮现肝脏肿大。肝静脉闭塞症:已知肝静脉闭塞症(HVOD)是移植前预执掌的一种潜正正在并发症。加入同种异体考虑的61名患者有5名(8%)爆发HVOD﹐此中2名为致死性。移植物抗宿主病:同种异体考虑中﹐移植物抗宿主病(GVHD)爆发于18%的患者(11/16);3%为重度﹐15%为轻中度。有3例(5%)因GVHD而丧生。水肿:79%患者浮现某种步地的水肿﹐高血容量或体重补充;总共事宜均呈报为轻中度。影响/发热:51%的患者通过过1次或多次影响。1名患者患致死性肺炎﹐而3%患者的肺炎是强迫性命的。80%患者浮现发热﹐78%为轻中度﹐3%为重度。46%患者曾有暗斗。心血管编造:44%患者呈报了轻中度心动过速。7名患者(11%)初度呈报于本品给药时分。其他的心律变态均为轻中度﹐网罗心律不齐(5%)、房颤(2%)、室性早搏(2%)和III度传导阻滞(2%)。轻或中度血栓形成见于33%患者﹐总共病例均与中央静脉导管相闭。36%患者呈报了高血压﹐此中3/4级为7%。11%患者呈报了低血压﹐3%患者为3/4级。25%患者呈报有轻度的血管扩张(潮红或热性红斑)。其它心血管事宜还网罗心肌肥大(5%)、轻度的心电图分表(2%)、3/4级左心衰竭(1名患者﹐2%)﹐中度的心包积液(2%)。这些事宜群多是正正在用环磷酰胺后呈报的。肺: 25%患者爆发轻度或中度呼吸坚苦﹐2%爆发重度呼吸坚苦。1名患者(2%)浮现重度过分通气;另2名患者(3%)则为轻中度。辨别有44%和28%的患者呈报了轻度鼻炎和轻中度咳嗽。25%患者呈报了轻度鼻出血。同种异体考虑中﹐3名患者(5%)被证实爆发肺泡出血﹐这3人均需滞板通气支援﹐最终均丧生;另1名患者﹐经电子胸腔镜楔形活检浮现非特异性肺间质纤维化﹐并于移植后98天死于呼吸衰竭。其它肺不良事宜均为轻或中度﹐网罗咽炎(18%)、呃逆(18%)哮喘(8%)、肺不张(2%)、胸腔积液(3%)、低氧血症(2%)、咯血(3%)和鼻窦炎(3%)。神经编造:呈报最多的中枢神经编造不良事宜为:失眠(84%)﹐惶恐(75%)﹐眩晕(30%)和抑郁(23%);除1名患者(1%)爆发重度失眠以表﹐上述不良相应均为轻或中度。1名患者(1%)正正在HVOD继发的多器官职能衰竭终末期﹐浮现强迫性命的大脑出血和晕迷。其他重度不良事宜网罗:谵妄(2%)﹐扰攘顾虑(2%)和脑病(2%)。精神混乱的总爆发率为11%﹐5%患者叙述密生幻觉。同种异体考虑中浮现谵妄和幻觉的患者﹐其精神混乱爆发正正在本品给药完结时。正正在本品同种异体临床考虑中﹐困倦总爆发率为7%﹐嗜睡爆发率为2%。自己移植考虑中﹐假使予以了苯妥因抗御﹐仍有1名患者正正在环磷酰胺给药时浮现癫痫爆发。肾:21%患者血清肌酐轻中度升高。3%患者BUN升高﹐而3/4级升高的患者达2%。7%患者有排尿坚苦﹐15%有少尿﹐8%浮现血尿。正正在同种异体临床试验中﹐有4例(7%)3/4级的出血性膀胱炎。皮肤:呈报有皮疹(57%)和瘙痒(28%)﹐两类事宜绝大节造为轻度。15%的患者轻度脱发﹐2%为中度脱发。10%患者呈报了轻度疱疹﹐8%有轻中度斑丘疹。10%患者浮现大疱﹐5%浮现剥脱性皮炎。红斑结节见于2%患者﹐痤疮见于7%患者﹐8%患者爆发皮肤褪色。代谢:67%患者浮现高血糖﹐3/4级高血糖见于15%患者。77%患者有轻中度低镁血症;轻中度低钾血症有62%﹐而重度低钾有2%;轻中度低钙为46%﹐重度低钙有3%﹐轻中度低磷有17%﹐低钠血症有2%。其他:呈报的其它不良事宜网罗:头痛(轻中度46%﹐重度5%)、腹痛(轻中度69%﹐重度3%)、懦夫(轻中度49%﹐重度2%)、非特异性难过(轻中度43%﹐重度2%)、过敏相应(轻中度24%﹐重度2%)、注射部位炎症(轻中度25%)、注射部位难过(轻中度15%)、胸痛(轻中度26%)、背痛(轻中度23%)、肌肉痛(轻中度16%)、闭节痛(轻中度13%)以及听力膺惩(3%)。丧生:同种异体移植考虑中﹐至移植后28天内爆发2例丧生;另有6例丧生正正在移植后29天至移植后10o天时分爆发。口服白消安文献综述。通过查阅文献﹐寻找四项相关随机对照考虑﹐评判了同种异体骨髓移植疗养慢性髓性白血病时﹐含高剂量口服白消安的预执掌安放(见“临床考虑”)。下表4总结了这些试验中报道的安稳性结果﹐试验人群患各类血液编造恶性疾病(急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病(ALL))。

  属意事项1. 寻常属意事项:血液编造:行使推荐量本品时﹐深度骨髓强迫额表普及。可发现为粒细胞缺乏,血幼板省略,血亏或者这些境况的苟且组合步地。应亲切观察患者﹐是否存正正在一面或编造性影响以及出血症状﹐合时常监测患者的血液编造情形。见告患者:应向患者疏解:爆发继发性肿瘤的紧张大概升高。练习室检讨:接受本品的患者需每天监测全血细胞计数﹐网罗细胞分类计数和血幼板计数﹐监测需络续到确认移植胜利为止。为监测肝脏毒性(该毒性大概预示肝静脉闭塞症的爆发)﹐应每天查血清转氨酶,碱性磷酸酶和胆红素﹐一贯络续到移植后28天。肾职能不全:未考虑过本品正正在肾职能芜乱患者中的诈骗。肝职能不全:尚无本品正正在肝职能不全患者中的用药履历。其他:白消安可正正在许多器官中导致细胞发展分表。有报道﹐正正在淋讨好,胰腺,甲状腺,肾上腺,肝,肺和骨髓中﹐浮现以浩繁,深染的核为特性的细胞学分表。这一细胞分表可以额表急急﹐以致于正正在疏解肺,膀胱,乳房和宫颈寂寞细胞学检讨结果时﹐会爆发坚苦。2. 火急属意事项本品应由具有造血干细胞移植履历的合格医师监督给药。只须充塞具备诊断和疗养法子时﹐才大概对药物引起的并发症举办安妥执掌。以下火急属意事项涉及同种异体移植时本品的差别心绪影响。血液编造:正正在推荐剂量安放下:本品疗养最常见的急急后果是深度骨髓强迫﹐见于总共患者。可爆发重度粒细胞缺乏,血幼板省略,血亏或者这些境况以各类组合步地浮现。血象监测应从疗养时分络续至血象全数收复﹐合时常做全血细胞计数﹐网罗白细胞分类和血幼板计数。本品临床试验中﹐10o%的疗养患者均爆发绝对中性粒细胞计数降至0.5×109 /L以下﹐爆发的中位时刻为移植后4天。当大家数患者抗御性诈骗G-CSF后﹐绝对中性粒细胞计数收复的中位时刻为移植后13天。98%的患者中﹐爆发血幼板省略(血幼板1﹐50o M min)﹐大概与肝静脉闭塞症(HVOD)爆发紧张的升高相闭。正正在推荐剂量安放的本品疗养时﹐如患者也曾放疗或曾用过大于等于3周期的化疗或曾接受过造血祖细胞移植﹐则这些患者爆发HVOD的紧张也将升高。正正在同种异体移植考虑中﹐HVOD爆发于8.2%(5/61)接受本品疗养的患者﹐此中2例为致死性的(2/5﹐40%)。正正在此临床试验中﹐按Jone’s典型诊断HVOD(高胆红素血症﹐以及下述三项中的2项:难过性肝脏肿大﹐体重补充前进5%或腹水)。文献报道的随机对照试验中﹐HVOD的爆发率为7.7~12%。心脏:有报道﹐患地中海血亏的儿童患者﹐以高剂量口服白消安加环磷酰胺为造血祖细胞移植预执掌安放时﹐曾有心包填塞填塞爆发(8/400或一系列患者中的2%)。这8名儿童中6名丧生﹐另2名因赶疾举办心包穿刺而得救。大家数患者爆发心包填塞前﹐浮现腹痛和呕吐。正正在本品的临床试验中﹐没有患者浮现心包填塞。肺:历久诈骗白消安疗养的一个罕见但急急的并发症是由肺纤维化引起的支气管肺发育不良。该症状的匀称爆发时刻为疗养后4年(4个月~10年)。致癌﹐致突变及对生育才力的影响:白消安是一种致突变原和诱裂原。正正在体表试验中﹐可导致鼠伤寒和尚氏菌和果蝇的突变。白消安引起的染色体分表﹐正正在体内试验(大鼠,幼鼠,仓鼠和人类)以及体表试验(啮齿类和人类细胞)均有报道。白消安的静脉给药(48mg/kg﹐ 以12mg/kg每二周一次的安放用药﹐或按mg/m2 策划予以本品总量的3o%)﹐可补充试验鼠胸腺和卵巢肿瘤的爆发率。一项考虑中﹐243名支气管肺癌患者正正在手术切除后﹐予以白消安手脚辅帮疗养的一节造;结果正正在19名爆发全血细胞省略的患者中﹐有4名爆发了急性白血病。正正在口服白消安疗养后5~8年﹐可正正在临床观察到白血病的爆发。料到白消安是一种人类的致癌原。因慢性髓性白血病而历久幼剂量服用白消安的绝经前妇女﹐时时爆发卵巢职能强迫和闭经。白消安使雌性大鼠卵母细胞缺失﹐并正正在雄性大鼠和仓鼠中诱发不育。正正在人类男性患者中﹐也有用药后不育,无精症和睾丸萎缩的报道。本品的溶剂DMA也大概影响生育。给大鼠o.45g/kg/d的DMA(按mg/m2算﹐相当于本品每日推荐剂量中所含DMA的44%)﹐连用9天﹐可使大鼠的精子生成清楚省略。正正在人工授精后四天﹐给仓鼠一次性皮下注射DMA2.2g/kg(按mg/m2算﹐相当于本品中所含DMA的27%)﹐结果导致100%试验仓鼠的妊娠中止。3. 诈骗时的属意事项与其他细胞毒性化合物相通﹐正正在执掌和造备本品溶液时应很是幼心。发起行使手套﹐因意表接触大概引起皮肤相应。如本品原液或稀释的溶液接触到皮肤或粘膜﹐请以清水彻底冲洗皮肤或粘膜。本品为无色透明溶液。只消溶液及容器条款许可﹐非胃肠道药品正正在给药前﹐应肉眼观察是否有颗粒和变色。如正正在本品的安瓿瓶中浮现颗粒物质﹐则此药不可行使。静脉注射液的造备:本品正正在行使前务必稀释﹐稀释液选用0.9%氯化钠注射液USP(心绪盐水)或5%葡萄糖注射液USP(D5W)。溶剂量应为本品原液体积的10倍﹐以保险白消安的终浓度约为o.5mg/mL。以下举例策划1名体重7okg患者的用药剂量:(70kg患者)×(0.8mg/kg)÷(6mg/mL) = 9.3mL 本品(总剂量56mg)为造备输注用溶液﹐将9.3mL本品参加93mL溶剂中(心绪盐水或D5W)﹐策划如下:(9.3mL 本品)×(10)= 93mL溶剂93mL溶剂中参加9.3mL本品﹐则白消安终浓度为0.54mg/mL:(9.3mL×6mg/mL÷102.3mL = 0.54mg/mL)总共步调均要求庄敬无菌操作﹐穿开端套和防护服时最好行使直立式层流安稳罩。通过无菌操作掀开安瓿瓶顶盖。每安瓿本品附带一个5微米孔径过滤器﹐用该过滤器及带针头的注射器﹐从安瓿瓶中取出所需体积的本品。移去针头及过滤器﹐装置一个新的针头﹐将注射器内药液注入一静脉输液袋(或注射器)﹐此中应含有需求量的心绪盐水或D5W﹐确保本品原液进入并散开于具体溶液。禁止将本品注入不含心绪盐水或D5W的静脉输液袋中。切记悠久是将本品参加溶剂﹐而不是将溶剂参加本品。异常若干次以彻底杂沓均匀。属意:除了与安瓿一齐包装正正在盒中的过滤器以表﹐不发起行使其他过滤器。不要行使聚碳酸酯注射器盛装本品。设定输液流速﹐正正在2幼时中将规定量的本品输完。正正在每次输药前后﹐用大约5ml的0.9%氯化钠注射液USP或5%葡萄糖注射液USP冲洗输液管道。不要同时输注其他相容性未知的静脉注射溶液。警备:未试验过本品的急速输注﹐且不推荐急速输注。肃静性:包装所示有效期前﹐于2℃-8℃(36 -46 F )冷藏的未开启的本品均为肃静的。以0.9%氯化钠注射液USP或5%葡萄糖注射液USP稀释的本品稀释液﹐可正正在室温下(25 C)肃静糊口8幼时﹐但输注务必正正在这眼前限内完结。以0.9%氯化钠注射液USP稀释的本品稀释液可正正在冷藏(2℃-8℃)条款下肃静糊口12幼时﹐但输注也务必正正在这眼前限内完结。

  孕妇及哺乳期妇女用药孕妇:予以怀妊妇女白消安疗养,大概损害胎儿。若正正在妊娠时分用药,白消安可正正在家鼠﹑大鼠和兔子的后裔中造成畸胎。分表和分表网罗体形﹑体重增长和肌肉骨骼编造的清楚蜕变。正正在妊娠大鼠中,白消安可造成雌性和雄性后裔的不育,因白消安使后裔的睾丸和卵巢中生殖细胞缺失。予以怀妊妇女时也可损害胎儿。大鼠中,正正在胎儿器官形成阶段予以DMA 400mg/kg/d(按mg/m2策划,大约为本品每日剂量中所含DMA的4o%),引起清楚的发育分表,最至极的分表网罗:全身性水肿,腭裂,脊柱发育分表,肋骨发育分表和心脏大血管的急急分表。闭于白消安或DMA正正在怀妊妇女中的诈骗,尚无充塞的庄敬对照考虑质料,若正正在妊娠时分行使本品或患者正正在行使本品时分怀孕,应见告患者该药对胚胎的大概毒害。应正告大概怀孕的妇女,正正在行使该药时分避孕。哺乳期妇女:尚不了然该药正正在人乳汁中是否有分泌。因为许多药物可自人类乳汁均分泌,而且人类和动物考虑显示白消安具有潜正正在致癌原性,是以应量度该药对哺乳期妇女的火急性,以计划是终止哺乳抑或终止用药。

  儿童用药尚不大白本品对儿童的安稳性和有效性。有依据显示白消安正正在儿童中清扫率高于成人。是以﹐有必要针对儿童﹐斥地差别的口服白消安剂量安放。本品正正在儿童中的药代动力学考虑正正正在举办中。目前尚未确定本品对儿童的推荐剂量。

  老人用药本品临床试验的61名疗养患者中﹐5名年齿正正在55岁以上(57~64岁)。此5人均抵达骨髓清扫并植入胜利。

  药物相互浸染伊曲康唑可使白消安的清扫率降低25%或更多,并可使某些患者的AUC>

  1,500 M min。氟康唑以及5-HT3止吐剂恩丹西酮(Zofran )和格拉司琼(Kytril )可以与本品合用。苯妥因使白消安的清扫率补充15%或更多,大概由于其诱导谷胱甘肽S挪动酶。本品的药代动学力考虑是正正在诈骗了苯妥因的患者中举办的。是以推荐剂量本品的(素质)清扫率大概更低,因此不必苯妥因的患者大概映现正正在更高的AUC之下。白消安通过与谷胱甘肽的贯串从体内清扫。正正在本品用药前(

  药物过量除造血祖细胞移植表,尚无任何已知的白消安解毒剂。若无造血祖细胞支援,推荐剂量的本品会造成白消安过量。紧要的毒性为深度骨髓造血细胞省略/再生膺惩和全血细胞省略,同时还大概影响中枢神经编造、肝、肺和胃肠道。应亲切监察血液编造情形,一旦有医疗指征时,即应开始踊跃支援疗养。

  曾报道一名体重18kg的4岁儿童,正正在一次性服用140mg的Myleran 片剂后存活下来;另有一名2岁儿童,正正在算计骨髓移植前不常中服用了前进寻常量的白消安(2.1mg/kg;总剂量23.3mg/kg),但未爆发不良后果;然而一次2.4g的急性剂量对另一名10岁男孩却是致死性的。有报道白消安可以通过透析去除,是以一旦过量可以考虑透析;而且,白消安通过与谷胱甘肽贯串而代谢,过量时也可考虑予以谷胱甘肽。

  药物毒理属双甲基磺酸酯类的双职能烷化剂,为细胞周期非特异性药物。进入人体内磺酸酯基团的环状构造掀开,通过与细胞的DNA内鸟嘌呤起烷化浸染而松弛DNA的构造与职能。本品的细胞毒浸染实在全数发现正正在对造血职能的强迫,紧要发现正正在对粒细胞生成的明显强迫浸染。其次是血幼板和红细胞的强迫,对淋巴细胞的强迫很弱。

  药代动力学一项网罗59名患者的前瞻性试验,以本品—环磷酰胺手脚同种异编造血干细胞移植前的预执掌安放,考虑了本品的药代动力学。每6幼时给药一次,剂量为0.8mg/kg,4天共给药16次。59名接受本品的患者中有55名(93%)的AUC值爱戴正正在标的值以下(

  <1500 min)。

  本品具有肃静的药代动力学特性,这发现正正在第9和第13次给药药物稳态Cmax的可再三性及这一参数很低的变异系数。

  本品宣扬、代谢和清扫的考虑还未举办过,但有相关的口服白消安文献质料。其余,对药物动力学参数的疗养浸染参见“药物相互浸染” 。

  宣扬:白消安正正在脑脊液中抵达的浓度与血浆中大致相当,其与血浆成份,紧假使白蛋白的不可逆性贯串率,推求正正在32.4±2.2%,这与白消安活化的亲电子性格相闭。

  代谢:白消安的紧要代谢式子是与谷胱甘肽贯串,既有志愿贯串,也有谷胱甘肽-S挪动酶(GST)催化下的贯串,贯串后正正在肝脏内进一步氧化代谢。

  排泄: 14C标识的白消安用于人体后,48幼时中约有30%的放射活性从尿中排出,而粪便中仅浮现极微量药物。这种不全数排泄大概是由于长效代谢物的形成,或由于体内大分子物的非特异性烷基化。

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